Den 36-åriga amerikanskan förlorade med 2–6, 6–3, (5–10) efter ett avgörande matchtiebreak mot världssjuan Jelena Ostapenko, Lettland, vid en uppvisningsturnering i Abu Dhabi, Förenade Arabemiraten.
Williams födde den 1 september sitt och maken Alexis Ohanian första barn. Knappt fyra månader senare var hon alltså tillbaka på tennisbanan. Enligt AFP såg Williams ut att vara långt ifrån toppform i mötet med den regerande Franska mästerskapen-mästaren Ostapenko.
- Det här var riktigt kul. De första matcherna när man gör comeback är alltid supersvåra, särskilt efter att ha fött barn men det var fantastiskt, säger Williams.
Den nyblivna mamman hade emellanåt lite svårt med koncentrationen och tankarna vandrade till dottern Alexis Olympica Ohanian Jr, som befann sig i hennes box på läktaren.
- Moderskap är fenomenalt. Jag var lite orolig där ute och tittade mot min box och tänkte "mår Olympia bra?" Men det känns riktigt bra, säger hon.
Om drygt två veckor inleds årets första stora turnering, Australian Open. 23-faldiga grand slam-segraren Serena Williams plan är att försvara sin titel från förra året.